2021年9月25日，CSCO學術(shù)年會首日主會場中，CSCO大會主席同濟大學附屬東方醫(yī)院（上海市東方醫(yī)院）李進教授發(fā)布了題為《評價注射用重組人源化抗HER2單抗-MMAE偶聯(lián)物（MRG002）在HER2陽性晚期實體瘤患者中的安全性、耐受性的劑量遞增及擴展入組的臨床研究》的重要報告，為我國抗HER2 ADC藥物的發(fā)展畫出了濃墨重彩的一筆。

李進教授首先代表臨床試驗團隊對大會將本研究選入主旨會場報告表示感謝，隨后回顧了近年來 ADC藥物蓬勃發(fā)展，正逐漸成為治療HER2陽性實體瘤的新選擇的研究背景。ADC藥物被譽為“魔法子彈”，不斷在實體瘤中開疆拓土。

MRG002作為我國自主研發(fā)的新興ADC藥物，李進教授表示“其設(shè)計非常巧妙”，從結(jié)構(gòu)和機制上看，其由糖修飾曲妥珠單抗通過可酶切vc鏈接子與MMAE（甲基澳瑞他汀E）偶聯(lián)而成，其化療部分MMAE是目前廣泛應(yīng)用于ADC的微管蛋白抑制劑，可抑制微管聚合，干擾有絲分裂導致細胞死亡，“是足夠強大的細胞毒藥物”。李進教授重點言明 “MRG002鏈接子與其他ADC不同，為可裂解的vc鏈接子，更容易產(chǎn)生旁觀者效應(yīng)”，該鏈接子在血液中足夠穩(wěn)定，被內(nèi)化進入溶酶體后會迅速裂解，快速釋放MMAE分子，進而形成旁觀者效應(yīng)，使抗腫瘤效果更顯著的體現(xiàn)，是當前腫瘤領(lǐng)域極具前景的ADC藥物。

在充分分析MRG002結(jié)構(gòu)與機制的基礎(chǔ)上，李進教授公布了MRG002應(yīng)用于HER2陽性晚期實體瘤的Ⅰ期臨床研究的進展，該研究由同濟大學附屬上海東方醫(yī)院牽頭，全國9家中心參與，截至2021年7月30日，共入組76例患者，分為劑量遞增（Ⅰa）和劑量擴展（Ⅰb）兩個階段。

Ⅰa期劑量遞增階段25例患者分別接受0.3、0.6、1.2、1.8、2.2、2.6、3.0mg/kg Q3W的MRG002治療，涵蓋乳腺癌、腮腺癌、胃癌。在Ia 22例可評估實體瘤患者中，既往接受HER2靶向治療患者比例為88%，既往中位治療線數(shù)為5線，整體ORR 為45%，DCR為82%，中位PFS 7.4個月。提及此，李進教授認為：“對于多線治療失敗之后的患者，還能夠取得如此長的PFS，其前景可期 ！”

在安全性結(jié)果中，李進教授指出常見不良事件為細胞毒藥物相關(guān)的白細胞降低和肝功能影響，總體安全可耐受?；诏熜c安全性，在本階段初步得出推薦劑量為2.6mg/kg（RP2D）。

Ⅰb期劑量擴展階段入組的51例患者以2.6mg/kg MRG002開展研究，涵蓋乳腺癌、胃癌，既往中位系統(tǒng)治療5線，99%患者既往接受了抗her2治療。在43例可評估患者中,22例PR、18例SD、3例PD，ORR為51%，DCR為93%；在既往T-DM1治療失敗的6例患者中觀察到2例PR；另有8例患者仍在用藥中，李進教授對后續(xù)觀察結(jié)果寄予厚望。

李進教授進一步分析了整個Ⅰ期研究中MRG002對HER2陽性乳腺癌和胃癌的效果。在可評估的5例既往接受2線治療且曲妥珠耐藥胃癌患者中，ORR為60%，DCR為80%。在可評估的47例RP2D以上劑量的HER2陽性乳腺癌的ORR達到53%，其中23例肝轉(zhuǎn)移患者的ORR為61%，5例肝+腦轉(zhuǎn)移患者ORR為60%，22例HER2和HR雙陽性患者的ORR為68%。

Ⅰb期研究的安全性方面，其常見不良反應(yīng)為中性粒細胞計數(shù)降低（46%）、LDH升高（43%）、多為1~2級；常見（發(fā)生率≥10%）的3級不良反應(yīng)僅為中性粒細胞計數(shù)降低（17%），無危及生命不良事件?；诖?，李進教授評定：“MRG002的安全性非常良好，不良反應(yīng)可控且在短期內(nèi)可恢復正常。”

該研究前期結(jié)果已在今年ESMO會議公布，本次報告進一步顯示了MRG002在經(jīng)治的HER2陽性晚期實體瘤患者人群中的抗腫瘤活性以及可控的安全性和耐受性，得到了廣泛的認可。李進教授總結(jié)指出，MRG002在HER2陽性胃癌及乳腺癌方面已初步顯示了后線治療的療效，為臨床治療提供了新的方向，但仍需要在后續(xù)的Ⅱ期、Ⅲ期研究中進一步探索有效性和安全性。

李進教授講解完畢后，在北京大學腫瘤醫(yī)院郭軍教授的主持下，北京大學國際醫(yī)院梁軍教授與李進教授就ADC藥物的安全性及耐藥性進行了討論。李進教授指出，由于ADC藥物靶向化療的特點，其較之單純化療安全性更佳；然而在耐藥方面，當前已上市的ADC藥物在一線、二線用藥過程中已發(fā)現(xiàn)耐藥的存在，對于MRG002而言，現(xiàn)階段研究尚停留在中位5線的治療線序，暫未觀察到耐藥存在，期待后續(xù)的線序前移研究中，能夠就此開展相關(guān)探索。

本環(huán)節(jié)最后，李進教授呼吁全國的腫瘤專家攜手共進，加快后續(xù)試驗入組進程，尤其是胃癌、乳腺癌領(lǐng)域的探索，助力MRG002早日上市，為患者帶來更多選擇、更多獲益。